Matriz Extracelular: Composición, Funciones y Rol en Órganos de Desintoxicación

Introducción

La matriz extracelular (ECM) es una compleja red de macromoléculas que rodea y sostiene a las células en todos los tejidos del organismo. Lejos de ser un mero andamiaje inerte, la ECM se sintetiza y remodela dinámicamente para optimizar la función fisiológica de los órganos, influyendo profundamente en procesos celulares y tisulares. Existe una comunicación bidireccional constante entre las células y la matriz: las células no solo producen y degradan componentes matriciales, sino que también reciben de la ECM señales bioquímicas y mecánicas que regulan su comportamiento (diferenciación, metabolismo, proliferación, supervivencia, etc.). A nivel de órganos, la matriz proporciona una arquitectura tridimensional que guía la organización del tejido y es esencial para la función fisiológica normal.

Un ejemplo crítico de la importancia de la ECM es la fibrosis, término que define los cambios patológicos en la matriz que conllevan deterioro de la función orgánica. En muchas enfermedades crónicas, el depósito excesivo de colágeno y otras proteínas matriciales forma cicatrices que distorsionan la estructura del tejido y comprometen su función. De hecho, las patologías fibróticas de órganos vitales (corazón, vasos, pulmón, riñón, hígado, etc.) contribuyen colectivamente a más de un tercio de las muertes en países industrializados. Los órganos encargados de la desintoxicación –principalmente el hígado (metabolismo y depuración de toxinas) y los riñones (filtración y excreción de desechos)– dependen de una ECM saludable para mantener su estructura y capacidad funcional. Alteraciones en la matriz de estos órganos, como ocurre en la cirrosis hepática o la nefropatía crónica, conllevan una pérdida severa de la función de desintoxicación y ponen en riesgo la homeostasis del organismo. Por ello, comprender la composición, funciones y dinámica de la matriz extracelular, así como su rol específico en hígado, riñones y otros órganos emuntorios, es fundamental tanto para la ciencia básica como para el desarrollo de nuevas terapias antifibróticas y regenerativas.

A continuación, presentamos una revisión completa de la ECM: desde sus componentes y funciones generales, hasta su papel en la fisiología y patología de los órganos de desintoxicación, incorporando hallazgos de investigaciones recientes provenientes de revistas científicas de alto impacto.

Composición y Estructura de la Matriz Extracelular

La matriz extracelular está compuesta por una red altamente organizada de proteínas y polisacáridos. Entre las proteínas estructurales destacan los colágenos (especialmente los colágenos fibrilares tipo I, II, III, etc., y el colágeno tipo IV propio de membranas basales), la elastina (que otorga elasticidad a los tejidos) y diversas glucoproteínas adhesivas como la fibronectina y las lamininas. Estas proteínas se entrelazan en un entramado insoluble junto con polisacáridos complejos denominados glicosaminoglicanos (GAGs), los cuales se encuentran frecuentemente unidos a proteínas centrales formando proteoglicanos. En conjunto, más de 300 moléculas diferentes interactúan para construir la matriz, incluyendo además componentes no fibrilares (por ejemplo, nidogen, entactina, tenascinas, etc.) que estabilizan la red y modulan su interacción con las células.

Dentro de los tejidos, la ECM se distribuye en dos compartimentos principales: la membrana basal (MB) y la matriz intersticial. La membrana basal es una delgada capa de matriz especializada que subyace a las capas de células epiteliales y endoteliales, sirviendo de soporte y filtro selectivo. Está compuesta típicamente de colágeno IV, laminina, nidógeno y proteoglicanos sulfatados, organizados en una lámina densa. Por su parte, la matriz intersticial llena los espacios entre las células del tejido conectivo (por ejemplo, en la dermis, músculo, espacio entre hepatocitos, intersticio renal, etc.), conteniendo principalmente colágenos fibrilares (I, III), fibronectina, elastina, ácido hialurónico y otros GAGs/proteoglicanos. Aunque se distinguen por ubicación y composición, la MB y la matriz intersticial están interconectadas y trabajan en conjunto para mantener la integridad estructural del órgano.

En suma, la ECM conforma un andamiaje tridimensional complejo y finamente organizado, adaptado a las necesidades específicas de cada tejido. Esta arquitectura proporciona no solo soporte mecánico, sino también un microambiente bioquímico único en cada órgano, fundamental para sus funciones especializadas.

Funciones Generales de la Matriz Extracelular

Lejos de ser un componente pasivo, la matriz extracelular desempeña múltiples funciones activas esenciales para la vida celular y la fisiología de los tejidos:

Soporte estructural y mecánico: La ECM forma la armazón que sostiene físicamente a las células y les confiere un contexto espacial. Confiere resistencia a fuerzas tensiles y compresivas gracias a sus fibras de colágeno y elastina, que proveen rigidez, elasticidad y resiliencia mecánica a los órganos. Por ejemplo, en la piel el colágeno y la elastina en la dermis permiten que esta tolere estiramientos, y en arterias brindan elasticidad para amortiguar la presión sanguínea. La matriz también ayuda a mantener la forma y alineación apropiada de células en tejidos altamente estructurados (como la disposición laminar de cardiomiocitos o la alineación de las fibras musculares).
Barreras selectivas y homeostasis hídrica: Ciertas estructuras matriciales funcionan como filtros y barreras. Las membranas basales, por su composición cargada (heparán sulfato, por ejemplo) y su porosidad controlada, contribuyen a filtrar solutos y excluir macromoléculas no deseadas. Un caso ilustrativo es la membrana basal glomerular en el riñón, que permite el paso de agua y pequeños solutos hacia la orina pero retiene proteínas grandes en la sangre. Además, la ECM retiene agua en los tejidos: los GAGs y proteoglicanos de la matriz actúan como esponjas iónicas que absorben grandes cantidades de agua, garantizando la hidratación adecuada de la matriz y el volumen tisular. Esto es crucial en cartílago y ojo vítreo, por ejemplo. La matriz intersticial también participa en el mantenimiento del equilibrio de electrolitos e impide la difusión libre de sustancias hacia compartimentos inadecuados, contribuyendo a la homeostasis del entorno extracelular.
Señalización celular y regulación del comportamiento celular: La ECM es un regulador activo de la señalización bioquímica. Funciona como un reservorio de factores de crecimiento, citocinas y quimioquinas, los cuales pueden unirse a componentes matriciales (como proteoglicanos) y ser liberados de forma controlada durante la remodelación de la matriz. De este modo, la ECM modula la comunicación celular: los factores liberados en la matriz activan receptores en las células (por ejemplo, vías de TGF-β, FGF, Wnt, etc.) y disparan cascadas de señalización que influyen en la diferenciación, proliferación, migración o apoptosis celular. Adicionalmente, muchas proteínas de la matriz (fibronectina, laminina, colágeno, entre otras) presentan dominios específicos reconocidos por receptores integrinas en la superficie celular. La unión integrina–ECM activa vías de señalización intracelular que regulan el citoesqueleto y la expresión génica, gobernando así procesos fundamentales: la ECM controla la forma celular, la adhesión y movilidad, y decide si una célula prolifera, se especializa o muere según las señales que recibe del entorno. En resumen, la ECM y las células conforman un circuito de retroalimentación: la matriz influye en el destino celular y, a su vez, las células responden modificando la matriz acorde a las necesidades del tejido.
Organización tisular y nichos celulares: La matriz extracelular proporciona guía espacial para la organización multicelular. Durante el desarrollo embrionario, las variaciones locales en la composición de ECM dirigen la migración de células y la formación de patrones tisulares (morfogénesis). En tejidos adultos, la ECM colabora en definir nichos especializados, como el nicho de células madre. Por ejemplo, en la mucosa intestinal y otros epitelios existe un microambiente particular en la base de las criptas, rico en componentes matriciales específicos (como ácido hialurónico, tenascina C, etc.), que nutre y protege a las células madre favoreciendo su autorrenovación. De manera similar, en la médula ósea, las interacciones entre proteoglicanos de la matriz y factores de crecimiento crean nichos hematopoyéticos propicios para células madre sanguíneas. La ECM, por tanto, orquesta la arquitectura tisular al crear compartimentos funcionales donde ocurren procesos únicos (por ej., la membrana basal del alveolo define el espacio para el intercambio gaseoso en pulmón, o la lámina basal muscular organiza la unión neuromuscular).
Protección e integración de funciones: La ECM amortigua fuerzas mecánicas (protege las células del daño físico al distribuir el estrés mecánico), aísla o secuestra moléculas potencialmente nocivas (por ejemplo, la red matricial puede atrapar radicales libres o depósitos de calcio), y en general contribuye a la defensa tisular. En la pared intestinal, la matriz refuerza la barrera epitelial contra patógenos externos. En procesos inflamatorios, la ECM puede regular la respuesta inmune presentando o escondiendo sitios de unión para células inmunitarias.

En conjunto, estas funciones demuestran que la ECM es dinámica y multifuncional, actuando no solo como soporte sino como un “microprocesador extracelular” que integra señales físicas y químicas para mantener la homeostasis tisular. Su importancia se manifiesta en que alteraciones en la matriz pueden llevar a disrupción de cualquiera de estas funciones y desencadenar enfermedad.

Remodelación y Dinámica de la ECM

La matriz extracelular está en un estado de renovación constante. En tejidos sanos existe un equilibrio dinámico entre la síntesis de nuevos componentes matriciales y su degradación controlada. Células especializadas –como los fibroblastos en tejido conectivo, células musculares lisas, células estrelladas hepáticas, entre otras– producen colágeno, proteoglicanos y otras moléculas de matriz. Al mismo tiempo, enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas de matriz (MMPs) degradan componentes envejecidos o en exceso, mientras que sus inhibidores específicos (TIMPs) modulan esta actividad. Esta acción coordinada de producción y degradación permite que la ECM sea flexible y adaptable.

Durante procesos fisiológicos normales se acelera la remodelación de la ECM: por ejemplo, en la cicatrización de una herida ocurre una deposición rápida de colágeno para cerrar el defecto tisular, seguida de remodelación donde parte de ese colágeno inicial (colágeno tipo III) es reemplazado por colágeno más organizado (tipo I) y la matriz se reordena para formar una cicatriz resistente. De igual manera, en el desarrollo embrionario y el crecimiento la ECM se está ensamblando y degradando activamente para permitir la expansión y morfogénesis de órganos.

Un aspecto importante de la remodelación es la liberación de moléculas señalizadoras. Cuando las metaloproteinasas de matriz u otras proteasas cortan proteínas de la matriz, muchas veces liberan fragmentos o factores de crecimiento atrapados en la ECM, los cuales pueden activar células locales y atraer células inmunes o progenitoras al sitio necesario. Así, la remodelación de la ECM está íntimamente ligada a procesos de reparación tisular y regeneración.

Sin embargo, si este equilibrio dinámico se altera, pueden desencadenarse patologías. Una remodelación insuficiente de la matriz puede conllevar acumulación excesiva de componentes (fibrosis) o formación de matrices anormales, mientras que una degradación descontrolada contribuye a daño tisular (como en artrosis donde se pierde cartílago por degradación de la matriz articular).

La fibrosis es conceptualmente un “fallo de la regeneración normal”, donde el depósito de matriz se vuelve crónicamente exagerado y disfuncional. Inicialmente, la fibroproliferación es parte de la defensa del organismo: ante una lesión aguda, el tejido inicia la formación de matriz para “cerrar la herida” rápidamente y restaurar la integridad. Si la agresión cesa, este tejido fibroso puede remodelarse y regresionar, recuperándose la arquitectura normal (por ejemplo, en algunas lesiones cutáneas o en daño pulmonar agudo tras eliminar el agente causal se observa reversión de la fibrosis). Pero cuando la lesión es repetitiva o sostenida en el tiempo, la respuesta fibrogénica se vuelve crónica y desadaptativa. La continua activación de células productoras de matriz conlleva la formación de cicatrices extensas y persistentes compuestas de colágeno altamente entrecruzado y otros componentes ECM anómalos. Ejemplos de esta “reparación aberrante” incluyen la cirrosis hepática por alcoholismo crónico, la fibrosis renal por hipertensión o diabetes, la fibrosis pulmonar idiopática, etc., en las cuales el estímulo injuriante es prolongado o repetido y la acumulación de matriz se vuelve progresiva e irreversible.

Es importante destacar que la fibrosis tiene fases: una fase inicial de activación (señalización profibrótica, típicamente mediada por TGF-β1, PDGF y otras citocinas) que desencadena la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos activos; una fase efectora donde estos miofibroblastos depositan colágeno y matriz en exceso; y una fase de progresión donde, si no se detiene el estímulo, la propia matriz alterada alimenta un círculo vicioso pro fibrótico. De hecho, estudios recientes muestran que en fibrosis avanzadas la matriz fibrosa adquiere propiedades auto reforzantes: por ejemplo, fragmentos de fibronectina, fibrina y ácido hialurónico liberados de una matriz dañada pueden actuar como señales que perpetúan la activación de fibroblastos vecinos. Asimismo, el aumento de la rigidez del tejido por exceso de colágeno activa mecanorreceptores celulares (vía YAP/TAZ, integrinas, etc.) que inducen a las células a producir aún más matriz, estableciendo retroalimentaciones positivas que mantienen la fibrosis incluso sin el estímulo inicial. Esta transición hacia una fibrosis autosostenida explica por qué, en enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática o cirrosis avanzada, la cicatrización sigue progresando aun cuando se haya eliminado la causa desencadenante.

Por otro lado, la investigación indica que cierta fibrosis puede ser reversible si se interviene a tiempo. Por ejemplo, en modelos de hepatitis viral C, la eliminación del virus puede llevar a una reducción significativa de la fibrosis hepática con regeneración del tejido funcional en etapas intermedias de la enfermedad (fibrosis reversión parcial). En la práctica clínica, esto sustenta la búsqueda de terapias que fomenten la degradación controlada de la matriz patológica y promuevan la regeneración (e.g., inhibidores de TGF-β, enzimas colagenasas específicas, moduladores de integrinas, entre otros en investigación).

En resumen, la ECM es un tejido vivo y dinámico, cuyo constante remodelado es esencial para la adaptación y reparación, pero cuya desregulación puede llevar a enfermedades fibróticas severas. La clave terapéutica radica en restaurar el equilibrio: prevenir o revertir la acumulación excesiva de matriz, sin comprometer su integridad estructural necesaria.

Matriz Extracelular en Órganos de Desintoxicación

Los órganos encargados de la desintoxicación (el hígado, los riñones, y en menor medida pulmones y piel) dependen de una matriz extracelular bien organizada para realizar sus funciones de eliminar sustancias tóxicas del cuerpo. A continuación, se detalla el papel de la ECM en cada uno de estos órganos, tanto en condiciones normales como en contextos patológicos, haciendo hincapié en cómo su alteración impacta la capacidad desintoxicante:

Matriz extracelular en el Hígado

El hígado es el principal órgano metabólico y detoxificador del organismo, responsable de filtrar la sangre proveniente del tracto digestivo, metabolizar fármacos y toxinas, y excretar productos de desecho a través de la bilis. Para sustentar esta variedad de funciones, el hígado posee una arquitectura única: está organizado en lóbulos con sinusoides (capilares especializados) que ponen en contacto cercano la sangre con los hepatocitos. La matriz extracelular hepática contribuye críticamente a esta organización. En condiciones normales, los hepatocitos están separados de los sinusoides por un fino espacio subendotelial (espacio de Disse) relleno de matriz laxa rica en colágeno tipo IV, proteoglicanos y fibronectina, la cual forma una especie de filtro y sostén que facilita el intercambio de sustancias entre la sangre y las células hepáticas. La membrana basal discontinua de los sinusoides (compuesta de colágeno IV y laminina) y la matriz intersticial del espacio de Disse proveen un microambiente adecuado para que los hepatocitos realicen la detoxificación y otras funciones metabólicas, a la vez que mantienen la organización de los cordones de hepatocitos en los lóbulos. Además, las células estrelladas (situadas en el espacio de Disse) almacenan vitamina A en el hígado sano y ayudan a regular la composición de la matriz en ese nicho.

La ECM hepática no solo estructura el tejido, sino que regula la homeostasis hepatocelular. El conjunto de todas las proteínas matriciales del hígado, conocido como matrisoma hepático, actúa como un “maestro” regulador de la homeostasis y función del hígado, respondiendo dinámicamente a cualquier estrés o lesión. Mantiene una comunicación constante con los hepatocitos y otras células (células de Kupffer, endoteliales, colangiocitos), modulando procesos como la proliferación celular (crucial en la regeneración hepática), la diferenciación y la respuesta inflamatoria local. Cuando ocurre una agresión al hígado (por toxinas, virus, alcohol, etc.), la ECM es de las primeras en reaccionar: puede liberar factores de crecimiento almacenados para iniciar la reparación, y a su vez recibe señales de las células dañadas indicando la necesidad de remodelación.

Alteraciones patológicas: Si la lesión hepática es intensa o crónica, se dispara una respuesta fibrótica. La fibrosis hepática consiste en la acumulación excesiva de proteínas de la matriz (principalmente colágenos tipo I y III) en el espacio de Disse y otras regiones, llevada a cabo principalmente por la activación de las células estrelladas hepáticas. Bajo estímulos como TGF-β1, estas células cambian de un fenotipo de almacenamiento de grasa a miofibroblastos activos que producen grandes cantidades de colágeno y fibronectina. Con el tiempo, el depósito de matriz en el hígado lesiona su arquitectura lobulillar: las fibras de colágeno comprimen y obstruyen los sinusoides, alterando el flujo sanguíneo, y forman tabiques fibrosos que separan a los hepatocitos de la sangre. Este proceso lleva a la cirrosis, etapa final de muchas enfermedades hepáticas crónicas, caracterizada por fibrosis extensa y nódulos regenerativos que distorsionan completamente la estructura normal del hígado. La cirrosis conlleva consecuencias graves: al desorganizarse la relación sinusoide-hepatocito, disminuye la capacidad de detoxificación (las toxinas ya no se depuran eficientemente), se altera la síntesis de proteínas clave (albumina, factores de coagulación) y aumenta la resistencia al paso de sangre a través del hígado causando hipertensión portal. Complicaciones como ascitis, encefalopatía hepática y coagulopatía emergen de esta falla funcional. En esencia, la cicatriz de colágeno reemplaza al tejido funcional, y mientras más avanza, menos capacidad tiene el hígado de realizar sus múltiples funciones homeostáticas.

Cabe destacar que la fibrosis hepática inicia a nivel molecular antes de ser evidente clínicamente. Estudios de proteómica han revelado que en hígados con injuria crónica ocurren alteraciones cualitativas y cuantitativas en el matrisoma (cambios en la composición de la ECM, como aumento de fibronectina ED-A, colágeno tipo VI, tenascina C, periostina, etc.) incluso mucho antes de que la fibrosis sea detectable histológicamente. Esto sugiere que la matriz hepática responde precozmente a la lesión, y una desregulación en esa respuesta puede encaminar al hígado hacia la fibrogénesis patológica. La fibrosis establecida es inicialmente un mecanismo de contención (forma un “parche” protegiendo al hígado de una injuria continua), pero su persistencia deviene maladaptativa: se vuelve un microambiente pro-fibrótico que perpetúa la activación de células estrelladas y la producción de matriz en exceso.

Un punto crítico es que la fibrosis hepática puede ser parcialmente reversible si se remueve la causa a tiempo. A diferencia de la cirrosis avanzada (donde las cicatrices están altamente entrecruzadas e irreversibles), en estadios intermedios la supresión del agente dañino (ej: control del virus de hepatitis, cese del alcohol) puede llevar a que las enzimas degradativas (metaloproteinasas) erosionen las fibras colágenas recientes y se recupere tejido funcional en cierta medida. Este potencial de regresión ha quedado demostrado en pacientes post-tratamiento antiviral exitoso, donde la rigidez hepática medida y la histología mejoran con los años.

Impacto en la función desintoxicante: A medida que progresa la fibrosis hacia cirrosis, la capacidad del hígado de eliminar toxinas y metabolitos disminuye drásticamente. El flujo sanguíneo portal se deriva por colaterales (bypass del hígado), de modo que toxinas que normalmente serían depuradas (amoníaco, fármacos, etc.) escapan al torrente sistémico. Además, la pérdida de masa de hepatocitos funcionales reduce la actividad de enzimas detoxificantes (citocromo P450, conjugación, etc.). Este deterioro contribuye a la acumulación de sustancias tóxicas en el organismo, manifestado por ejemplo en la encefalopatía hepática (acumulación de neurotoxinas como amonio en sangre por falla hepática).

Nuevas investigaciones en hígado: Dado que la fibrosis/cirrosis carece de tratamientos efectivos más allá del trasplante, las investigaciones recientes se han centrado en estrategias para modular o reparar la matriz extracelular hepática. Una vía prometedora es la medicina regenerativa y bioingeniería de tejidos. Se ha logrado obtener matrices hepáticas descelularizadas (dECM) a partir de hígados animales u órganos donantes no aptos para trasplante, que conservan la arquitectura tridimensional y la composición bioquímica nativa del hígado. Estos andamiajes de ECM pueden repoblarse con células hepáticas funcionales (hepatocitos primarios o derivados de células madre) con el objetivo de crear bio-hígados para trasplante o para probar fármacos in vitro. De hecho, el uso de matriz hepática descelularizada como “bio-tinta” en impresoras 3D ha mostrado ventajas significativas: gracias a sus componentes naturales, ofrece un microambiente más favorable para la viabilidad y función de las células impresas en comparación con hidrogeles sintéticos.

Por otro lado, se exploran terapias anti-fibróticas dirigidas a la ECM. Un ejemplo innovador es el desarrollo de hidrogeles derivados de matriz hepática: investigadores demostraron que un hidrogel hecho de dECM hepática pudo bloquear la vía TGF-β1/Smad en células estrelladas en cultivo, reduciendo su activación fibrogénica; al aplicar este hidrogel en modelos animales de fibrosis, observaron que disminuyó el depósito de colágeno en el hígado y restauró casi la estructura normal del tejido. Estos hallazgos sugieren que componentes específicos de la matriz sana podrían “reprogramar” el microambiente hepático fibrótico hacia uno más regenerativo, frenando la progresión de la cicatriz.

Otra línea de investigación son las terapias celulares. Las células madre mesenquimales (MSCs), conocidas por sus propiedades inmunomoduladoras y anti-fibróticas, han mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos iniciales en cirrosis. La infusión de MSC derivadas de médula ósea o cordón umbilical en pacientes cirróticos logró mejorar la histología hepática, reduciendo la fibrosis y mejorando la función (por ejemplo, aumentando la albúmina y reduciendo bilirrubina). Se cree que las MSC secretan enzimas y factores (metaloproteinasas, interleucinas antiinflamatorias, etc.) que remodelan la ECM patológica y estimulan la regeneración hepatocelular. Asimismo, vesículas extracelulares derivadas de MSC (exosomas) están siendo investigadas como una alternativa celular con efecto anti-fibrótico similar pero menor riesgo.

En resumen, en el hígado la matriz extracelular es fundamental para su función de detoxificación: en el estado sano, sostiene la arquitectura sinusoidal necesaria para filtrar eficientemente la sangre; en estados de enfermedad, su desbalance (fibrosis) es el eje central del deterioro funcional; y en el horizonte terapéutico, la ECM se ha convertido en objetivo y herramienta a la vez –tanto para frenar la fibrosis existente como para construir nuevos órganos funcionales mediante ingeniería de matrices.

Matriz extracelular en el Riñón

Los riñones filtran la sangre para eliminar productos de desecho metabólico, toxinas y exceso de agua, formándose la orina. Esta función de filtración selectiva depende en gran medida de estructuras de matriz extracelular especializadas dentro de la unidad funcional renal, la nefrona. En particular, el glomerulo renal (primer componente de la nefrona) actúa como filtro gracias a la interacción de células y matriz en la llamada barrera de filtración glomerular. Un elemento central de esta barrera es la membrana basal glomerular (MBG), que es esencialmente matriz extracelular producida conjuntamente por las células endoteliales capilares y los podocitos glomerulares. La MBG es una lámina densa de unos ~300 nm de espesor compuesta principalmente por colágeno tipo IV, laminina, nidógeno y heparán-sulfato proteoglicanos (como perlecano. Esta composición le confiere propiedades únicas: forma un tamiz molecular cargado negativamente, que permite el paso de agua y pequeños solutos (electrolitos, urea, glucosa) pero impide la filtración de células sanguíneas y proteínas grandes como la albúmina. Así, la MBG asegura que sustancias útiles permanezcan en la circulación mientras los desechos pasan al filtrado urinario. Cualquier alteración en su integridad (por ejemplo, mutaciones en colágeno IV, como en el síndrome de Alport) conduce a pérdida de selectividad y proteinuria.

Además del glomérulo, cada túbulo renal está rodeado por su propia membrana basal tubular, también rica en colágeno IV y laminina, que brinda soporte a las células epiteliales tubulares y participa en la reabsorción de agua y solutos. La matriz intersticial renal (con colágeno I y III principalmente) rodea los túbulos y capilares, manteniendo la arquitectura del parénquima renal.

En el riñón sano, la ECM juega roles similares a los de otros órganos: estructurales, de señalización y de nicho. Por ejemplo, las células mesangiales del glomérulo producen matriz mesangial (tipo de matriz intersticial) que sostiene los capilares glomerulares; a su vez, esta matriz regula la función de las células mesangiales y su contracción, ayudando a controlar el flujo de sangre filtrada. La ECM renal puede secuestrar factores de crecimiento (como TGF-β) y moduladores (como angiopoyetinas) que influyen en la salud de los podocitos y otras células renales.

Alteraciones patológicas: La fibrosis renal es el denominador común final de prácticamente todas las enfermedades renales crónicas. Sin importar si la injuria inicial afecta principalmente a los glomérulos (ej. glomerulonefritis) o a los túbulos (nefritis intersticial), la progresión a enfermedad renal crónica (ERC) avanzada viene marcada por la acumulación difusa de matriz en el riñón. La fibrosis puede presentarse en varios compartimentos: hablamos de glomeruloesclerosis cuando hay esclerosis (cicatriz de colágeno) dentro de los glomérulos, y de fibrosis túbulo-intersticial cuando el colágeno y otras proteínas invaden el espacio intersticial alrededor de túbulos y vasos. Usualmente ambas coexisten en la nefropatía crónica. Este proceso fibrótico es esencialmente un intento fallido de reparación: tras lesiones repetidas (isquemia, inflamación, toxicidad, hiperglucemia en diabetes, etc.), los fibroblastos intersticiales y células peritubulares activadas se diferencian en miofibroblastos que secretan colágeno I/III en exceso, engrosando las membranas basales y llenando el intersticio de tejido conectivo denso. Con el tiempo, esta cicatrización distorsiona la microarquitectura renal: los capilares glomerulares esclerosados pierden filtración, los túbulos rodeados de fibrosis sufren atrofia (por falta de nutrientes y estímulos), y la compresión vascular agrava la isquemia local, generando un círculo vicioso de daño.

La fibrosis intersticial correlaciona fuertemente con la función: es el mejor predictor de deterioro de la función renal en biopsias, más que la lesión glomerular misma. Cuando >40% del riñón está fibrótico, suele manifestarse insuficiencia renal severa. De hecho, en la clínica, el grado de fibrosis intersticial en biopsia renal se utiliza para estratificar pronóstico, independiente de la patología de base.

Un aspecto preocupante es que, a diferencia de algunos órganos, no existen terapias médicas establecidas que reviertan la fibrosis renal una vez establecida. Las estrategias actuales se limitan a tratar la causa primaria (controlar la diabetes, supresión inmunitaria en glomerulonefritis, manejo de la hipertensión, etc.) y a medidas generales (IECA/ARA II para reducir la presión intraglomerular). Pero una vez que la matriz se acumula excesivamente, la progresión a insuficiencia renal terminal suele ser cuestión de tiempo. La fibrogénesis renal implica multitud de mediadores (TGF-β es el factor maestro que estimula la producción de colágeno; también angiotensina II, endotelina, PDGF, etc.). Los esfuerzos terapéuticos han explorado inhibir estas vías (por ejemplo, fármacos anti–TGF-β, pirfenidona y nintedanib –aprobados en fibrosis pulmonar– en estudios para riñón, inhibidores de enzimas profibróticas, etc.), pero hasta 2025 ninguna ha probado eficacia concluyente en grandes ensayos para detener la fibrosis renal en humanos. Por tanto, la ERC avanzada a menudo progresa a diálisis o trasplante.

Impacto en la función desintoxicante: La consecuencia final de la fibrosis renal es la pérdida de nefronas funcionales y con ello disminución del filtrado glomerular (TFG). A nivel clínico, esto significa que los riñones ya no pueden eliminar adecuadamente los desechos: se acumulan productos nitrogenados (urea, creatinina) y otras toxinas en la sangre (uremia). Además, se pierde la selectividad de filtración; las membranas basales engrosadas y dañadas permiten fuga de proteínas (proteinuria) que agrava el daño tubulointersticial. En estadios finales (TFG muy baja), la capacidad de mantener el equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base también falla, llevando a retención de líquidos, edema, alteraciones de potasio, acidosis, etc. En resumen, riñones fibróticos = pérdida de la función depuradora, con impacto sistémico severo.

Nuevas investigaciones en riñón: Al igual que en el hígado, se está invirtiendo mucho esfuerzo en comprender y manipular la ECM renal para mejorar resultados. Una línea de investigación se centra en biomarcadores de matriz: dado que la fibrosis solo se confirma con biopsia invasiva, se buscan fragmentos de colágeno y otros componentes de ECM en sangre u orina que indiquen grado de fibrosis renal. Por ejemplo, péptidos derivados de colágeno urinarios podrían reflejar la actividad de MMPs en el riñón, sirviendo como señales tempranas de fibrogénesis o de respuesta a tratamiento.

En el ámbito de la medicina regenerativa, se exploran dos vías principales: organoides renales y andamiajes descelularizados. Los organoides de riñón son mini-órganos derivados de células madre, que recrean parcialmente estructuras renales (glomerulos y túbulos rudimentarios). Un desafío ha sido que estos organoides suelen ser inmaduros o carecer de ciertas células especializadas. Se ha descubierto que la adición de componentes de ECM apropiados durante el cultivo puede mejorar la diferenciación y madurez de los organoides renales. Por ejemplo, cultivar organoides en hidrogeles con matriz renal descelularizada (obtenida de riñones fetales o patológicos) ayuda a recrear un microambiente más fiel al in vivo, induciendo la expresión de proteínas de membrana basal correctas y favoreciendo la organización glomerular y tubular . Esto no solo sirve para estudiar enfermedades renales en laboratorio con mayor realismo, sino que sienta bases para potenciales terapias celulares: implantar organoides o células progenitoras renales en un riñón dañado, apoyadas por una matriz propicia, para regenerar tejido funcional.

Por otra parte, siguiendo el modelo de otros órganos, se trabaja en generar riñones bioartificiales mediante andamiajes de ECM descelularizada repoblados con células. Investigadores han logrado riñones de rata descelularizados conservando su ECM vascular y glomerular, para luego recelularizarlos parcialmente con células renales, mostrando cierta funcionalidad en perfusión. Aunque un riñón humano bioingenieril completamente funcional aún no es realidad, estos avances indican que la ECM conservada puede guiar células madre pluripotentes a diferenciarse en linajes renales específicos, permitiendo la formación de estructuras complejas. Preservar la arquitectura y señales de la ECM en el andamiaje es crucial: se ha visto que las propiedades intrínsecas de la matriz decelularizada ayudan a que las células reimplantadas se organicen adecuadamente y recuperen función (por ejemplo, células endoteliales repueblen capilares, células epiteliales recubran túbulos). En un futuro, es posible imaginar trasplantes de riñones construidos a partir de la ECM de órganos donantes no viables, repoblada con células del propio paciente para evitar rechazo. Si bien quedan numerosos obstáculos, la ECM es el pilar en el cual se apoya este campo emergente.

Por último, en cuanto a terapias farmacológicas, se están evaluando fármacos antifibróticos usados en pulmón (pirfenidona, nintedanib) para ver si ralentizan la fibrosis renal. También hay interés en moléculas que ataquen la rigidez de la matriz (ej. enzimas que rompan puentes de colágeno, o inhibidores de lysyl oxidasa que es la enzima que endurece las fibras). La idea es que una matriz más “suave” podría frenar la activación de fibroblastos (que responden a la rigidez). Asimismo, terapias génicas o con ARN interferente contra mediadores clave (TGF-β, CTGF, etc.) están en exploración preclínica.

En síntesis, en el riñón la ECM desempeña un rol central en el filtrado glomerular y la estructura tubular, y su desbalance fibrogénico conduce a falla renal. Aunque revertir la fibrosis establecida es un desafío, las investigaciones en matrices descelularizadas, organoides y moduladores de la interacción célula-matriz abren la puerta a futuros tratamientos que restauren la función renal atacando directamente el componente extracelular del problema.

Otros órganos de desintoxicación: Pulmones y Piel

Si bien el hígado y los riñones son los órganos primarios de detoxificación interna, otros sistemas contribuyen a la eliminación de sustancias nocivas y desechos, y en ellos la ECM también es crítica para su función:

Pulmones: Los pulmones eliminan dióxido de carbono (CO₂), un producto de desecho del metabolismo celular, y además filtran partículas inhaladas y compuestos volátiles. La matriz extracelular pulmonar conforma el armazón elástico que permite la expansión y contracción de los alvéolos durante la respiración, gracias a una red abundante de fibras elásticas y colágeno en el intersticio alveolar. Las membranas basales alveolar y capilar (fusionadas en gran parte) forman la barrera sangre-aire a través de la cual difunden los gases; su extrema delgadez y composición especializada facilitan el intercambio gaseoso eficiente. En los trastornos fibróticos pulmonares, esta delicada matriz se ve alterada. Por ejemplo, en la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la activación de fibroblastos y miofibroblastos conduce a la deposición desmedida de colágeno y otros componentes matriciales en las paredes alveolares. Esto provoca un engrosamiento y expansión de los tabiques alveolares, con la consiguiente distorsión y pérdida de la superficie de intercambio gaseoso. Los alvéolos se vuelven rígidos y mal ventilados, causando una marcada reducción de la difusión de O₂/CO₂. Clinicamente, la IPF se manifiesta con insuficiencia respiratoria restrictiva: los pacientes no eliminan bien el CO₂ (hipercapnia) ni oxigenan la sangre, en parte por la matriz patológica que impide la función pulmonar normal. Más allá de la IPF, en patologías como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) coexiste degradación de matriz (en enfisema, destrucción de fibras elásticas) con fibrosis peribronquial –nuevamente subrayando que el equilibrio de ECM es vital para la función respiratoria.
Piel: La piel es un órgano de barrera que protege contra toxinas externas, pero también colabora en la eliminación de ciertas sustancias vía sudoración. La dermis (capa interna de la piel) está compuesta principalmente por matriz extracelular rica en colágeno tipos I y III y elastina, otorgando resistencia mecánica y elasticidad. Esta matriz dérmica soporta los vasos sanguíneos y linfáticos que ayudan a transportar desechos metabólicos. Si bien la piel no metaboliza toxinas como lo hace el hígado, a través de las glándulas sudoríparas puede excretar componentes solubles. Estudios han demostrado que la sudoración intensa puede eliminar ciertas toxinas y metales pesados del cuerpo; de hecho, muchos metales (arsénico, cadmio, plomo, mercurio, etc.) se excretan más fácilmente en el sudor que por orina, por lo que se ha propuesto la sudoración (saunas, ejercicio) como método auxiliar de desintoxicación. La ECM de la piel influye en esto al formar el soporte de dichas glándulas sudoríparas y regular el microambiente iónico. Una piel sana con buena perfusión y matriz íntegra favorecerá la sudoración efectiva. Por otro lado, la matriz epidérmica (un conjunto de proteínas como filagrina y lípidos extracelulares en el estrato córneo) también actúa como barrera físico-química impidiendo la entrada de toxinas ambientales y la pérdida excesiva de agua (función barrera cutánea).

En suma, pulmones y piel, aunque secundarios en la “desintoxicación”, dependen de sus matrices extracelulares para cumplir funciones excretoras específicas: la ECM pulmonar garantiza el intercambio de gases (eliminación de CO₂), y la ECM cutánea junto con estructuras anexas permite la excreción de ciertas sustancias por el sudor y sirve de protección. Las enfermedades que comprometen la matriz en estos órganos (fibrosis pulmonar, esclerodermia cutánea, quemaduras extensas que destruyen dermis, etc.) pueden por ende impactar en la acumulación de toxinas o en la vulnerabilidad a ellas.

Nuevas Perspectivas de Investigación y Aplicaciones Clínicas

El estudio de la matriz extracelular se ha vuelto un campo interdisciplinario de enorme relevancia médica. Dado que la ECM está implicada en la mayoría de patologías crónicas (especialmente las fibróticas que afectan hígado, riñón, pulmón, corazón, etc.), existe un creciente interés en desarrollar intervenciones terapéuticas dirigidas a la ECM. Algunas de las nuevas perspectivas incluyen:

Terapias antifibróticas dirigidas: La comprensión de las vías celulares que llevan a la acumulación de matriz (TGF-β, AngII, YAP/TAZ, integrinas, etc.) ha dado lugar a fármacos experimentales que buscan interrumpir esas señales para prevenir la fibrosis. Aunque hasta ahora los éxitos en hígado y riñón son limitados, medicamentos aprobados en fibrosis pulmonar idiopática (como pirfenidona y nintedanib, que modulan varias vías profibróticas) están en pruebas para otras fibrosis de órganos. Asimismo, se investigan terapias génicas/ARN que inhiban la expresión de colágenos o de mediadores fibrogénicos clave. Otro enfoque es promover la degradación controlada de la matriz: por ejemplo, enzimas como colagenasas o MMPs sintéticas dirigidas específicamente al tejido fibrótico (quizá activables de forma localizada) podrían ayudar a deshacer cicatrices, aunque es desafiante evitar dañar la matriz normal.
Uso de la ECM como biomaterial regenerativo: Como vimos, las matrices descelularizadas de órganos (hígado, riñón, pulmón, corazón) proporcionan andamiajes naturales con arquitectura y señales adecuadas. Esto ha detonado todo un subcampo de ingeniería de órganos. En hígado y riñón, ya se han podido producir constructos bioartificiales que imitan funciones básicas –por ejemplo, un hígado bioimpreso con dECM que metaboliza fármacos, o un riñón de cerdo descelularizado recelularizado parcialmente que produce algo de orina. Si bien estas tecnologías están en etapas preclínicas, ofrecen esperanza para en el futuro suplir la falta de órganos para trasplante. Adicionalmente, en aplicaciones más inmediatas, los bioscaffolds de ECM se usan ya en cirugía reconstructiva (e.g., parches de matriz de vejiga o pericardio para reparaciones, que al injertarse inducen regeneración en vez de cicatriz fibrosa). La biocompatibilidad y propiedades inductivas de la ECM (es decir, su capacidad para orquestar la regeneración de tejidos) la hacen un material ideal comparado con polímeros sintéticos.
Enfoques “ómicos” y el matrisoma: La definición ampliada del ECM como matrisoma (que incluye no solo componentes estructurales sino factores asociados, citocinas unidas, enzimas, etc.) ha llevado a estudios globales mediante proteómica, transcriptómica y metabolómica de la matriz en enfermedades. Por ejemplo, en el hígado se han identificado firmas matriciales de fibrosis temprana (proteínas como periostina aumentan antes de la colagenización masiva). En riñón, el análisis de fragmentos de colágeno en orina mediante espectrometría de masas ayuda a predecir progresión de nefropatía diabética. Con estas aproximaciones se busca descubrir biomarcadores no invasivos para monitorizar la fibrosis o la respuesta a tratamientos, y también revelar nuevos blancos terapéuticos dentro de la ECM o sus reguladores. Un hallazgo interesante es la participación de componentes antes ignorados: por ejemplo, en fibrogénesis se han encontrado aumentos de proteoglicanos como versicano, o de glicoproteínas matricelulares (osteopontina, SPARC) que modulan la señalización celular. Estas moléculas podrían servir de dianas para fármacos que alteren el nicho fibroso.
Interacción ECM-sistema inmune y cáncer: Áreas de investigación colaterales pero relevantes incluyen cómo la ECM de órganos detox afecta las respuestas inmunes (por ejemplo, la rigidez del hígado fibrótico influye en la activación de células inmunes residentes) y cómo la alteración matricial en cirrosis predispone a cáncer hepatocelular (el microambiente fibrótico promueve mutagénesis e invasión). Entender estas interrelaciones abre posibilidades de intervenciones tempranas (anti-fibrosis para prevenir cáncer, moduladores de ECM para mejorar función inmune en tejidos dañados, etc.).
Terapias celulares y génicas: Complementando a la ECM, las terapias con células (MSCs, células madre inducidas) o edición génica se están combinando con estrategias de matriz. Un concepto emergente es entregar células terapéuticas dentro de matrices “inteligentes” que las retienen en el órgano diana y les proporcionan señales para funcionar mejor. Por ejemplo, hidrogeles biomiméticos cargados con exosomas antifibróticos que se liberan gradualmente en tejido lesionado, o parches de ECM impregnados con virus adenoasociados que transfieren genes (como colagenasa) localmente en una cicatriz.

En conjunto, las investigaciones modernas enfatizan un cambio de paradigma: atacar las enfermedades no solo a nivel celular, sino también a nivel del microambiente extracelular. Restaurar la normalidad de la ECM (ya sea destruyendo la patológica o suministrando una sana) puede ser tan importante como regenerar células perdidas. Los órganos de desintoxicación, por su tendencia a sufrir daños crónicos acumulativos (por toxinas, inflamación, etc.), se benefician especialmente de estas aproximaciones. Aunque quedan desafíos enormes, el panorama científico señala que entender a fondo la matriz extracelular permitirá desarrollar terapias innovadoras para enfermedades hoy incurables.

Conclusiones

La matriz extracelular es un componente indispensable de los tejidos, integrando soporte estructural con funciones regulatorias clave. En los órganos de desintoxicación como hígado, riñones, pulmones y piel, la ECM asegura la arquitectura y ambiente necesarios para la eliminación eficiente de toxinas y desechos. Un equilibrio dinámico en la síntesis y degradación de matriz permite la reparación y adaptación tisular; pero cuando este equilibrio se rompe, sobreviene la fibrosis, comprometendo severamente la función detoxificante y la salud del organismo.

Afortunadamente, el creciente conocimiento sobre la ECM –su composición molecular, sus interacciones con células y su rol en patología– está impulsando nuevas fronteras terapéuticas. Desde terapias anti-fibróticas específicas hasta la bioingeniería de órganos con andamiajes extracelulares, las estrategias centradas en la matriz ofrecen esperanza para reactivar órganos dañados y tratar enfermedades crónicas de alto impacto. En contextos formativos y clínicos, comprender la matriz extracelular y cómo mantenerla o restaurarla se ha vuelto tan importante como entender las células mismas. La ECM ya no es vista como “relleno”, sino como un actor protagónico en la biología de los órganos – en especial de aquellos que nos desintoxican y protegen día a día.

Bibliografía:

Dra. Tatiana Sosa